生物转化及其在药物合成中的使用

2022-03-21版权声明我要投稿

  摘要:在医学科学领域快速发展的过程中,对新技术的应用也在不断开拓。按照当前发展,在制药领域范围内,利用传统的化学合成技术以及借助天然提取等方式已经有所落后,早期时代的提取和制造方法难以满足现代社会的需求。在此背景下,借助生物转化能够为药物合成开辟出更广阔的道路。通过对比发现,采取生物转化的方法具有一定的优势,在不断研究和设计新型的药物时也能够以生物转化为突破口。在逐渐重视生物新技术应用的条件下,文章探讨分析生物转化及其在药物合成中的使用。

  关键词:生物转化;药物合成;使用;手性药物;

  生物转化也被称作生物催化,通常是指化学物在经过多种酶的催化作用下,完成了代谢转化的过程,转化的成分属于外源化学物。它的主要功效是为了维持机体的稳态,从实质性的理解出发,是借助生物体系促进外源化合物发生酶催化的反应,在酶催化过程中,涉及到的反应种类也比较多,通常包括水解、水合、氧化、还原、氢化、脱羧等过程[1]。由于绝大多数的生物转化过程能够在室温条件下完成,所以通常认为生物转化具有无污染、低能耗以及高效率等特征。借助生物转化合成能够为药物合成带来更多选择,尤其是针对于使用普通化学方法无法合成的药物,在采用生物转化期间,就能够发挥出优势互补的作用。

1 生物转化的状况

  1.1 微生物转化

  微生物转化也被称为微生物酶法转化,通常属于借助酶促使底物发生一系列的有机反应过程,在微生物转化期间,使用到的催化剂主要是从细胞中提取的相关酶。从根本上来讲,微生物转化属于酶反应,它可以作用于底物有机化合物,促使其结构发生改变,最终转化成为结构比较相似,又在生产中有所需求的新种类化合物[2]。微生物转化能够在相对复杂的反应中展现出优势,在制药期间应用广泛,能够有效促进药物合成。

  在实施微生物转化的过程中,也会受到诸多因素的影响,例如,转化酶原的含量、底物浓度、转化时间、温度、p H值等都会给微生物转化产生影响。同时,转化的时间还会受到微生物状况以及酶活性等因素的影响。在特定温度下可能会对酶活性产生抑制作用,这就会导致酶的催化反应速率降低。

  在抗生素合成中就属于应用微生物转化的方式,以半合成β-内酰胺类抗生素为例,借助微生物酶转化能够有效代替化学裂解法。在以往的合成中,通常是由青霉素生产半合成β-内酰胺类抗生素母核6-氨基青霉烷酸或者7-氨基头孢烷酸,当前可以借助达成杆菌来分泌青霉素酰化酶,有效利用固相酶的方式促使青霉素进行水解。这种方式的运用不但能够保证较高的效率,而且不会产生更大的污染,从具体的操作工艺方面来讲也相对简单。

  在维生素C生产过程中,部分特殊反应也需要通过微生物转化来实现。当前采用最新的两步串联微生物转化合成来生产维生素C,按照具体操作步骤,两步串联微生物转化合成首先需要将D-葡萄糖利用醋酸单胞菌以及欧文氏菌转化为2,5-二酮基-D-葡萄糖酸,然后再将2,5-二酮基-D-葡萄糖酸利用短杆菌和棒状菌处理,再次转化成为2-酮基-L-古龙酸,2-酮基-L-古龙酸属于维生素C的前体。

  1.2 植物培养物生物转化

  在进行植物培养物生物转化过程中,必须以植物细胞培养技术作为重要的基础,整个操作步骤还要得到移植微生物转化技术的支持。通过对比发现,植物培养物生物转化和微生物转化还存在明显的不同,由于植物培养物生物转化过程中出现酶的含量较少,种类也存在特定的限制,所以并不像微生物一样能够通过微生物酶实施转化,微生物培养过程中会出现特定时间内生物倍增的现象。结合调查分析,植物体内拥有的酶通常不能表现出特异性状,它们只能够对合成比较固定的化合物产生催化的作用,也会存在出现新型物质的状况。按照当前来讲,从植物细胞培养角度出发,能够有效利用悬浮培养细胞、悬浮培养器官、植物酶制剂等来实现生物转化的过程[3]。

  1.2.1 悬浮培养细胞转化

  这种方式主要是借助游离的悬浮培养细胞,它们能够通过合成次级代谢产物来逐渐转化为外源的化合物。在植物生物转化系统中,这种方式受到的限制较小,也通常不会影响到自身的活性以及生理状态等特征。按照悬浮培养细胞转化的步骤,通常在加入外源底物以后,直接通过悬浮细胞实施对应的化学反应就可以获得目标产物,整个操作过程相对简单。但因为植物细胞通常生长比较缓慢,在借助悬浮培养细胞转化过程中可能存在不稳定因素的影响,因此会影响到最终的使用状态。

  1.2.2 固定化细胞转化

  在利用生物转化系统反应时,需要保证系统中的催化剂可以重复利用并且符合稳定的要求。固定化细胞转化通过于悬浮培养细胞转化相对比具有一定的优势,首先,它能够避免细胞受到外界因素带来的损伤,固定化细胞可以重复使用。其次,在满足细胞高密度培养的条件下,还能够有效提升转化效率,在形成特定的环境中,植株具备相对完善的分化组织,这也能够确保次级代谢产物的顺利合成。在使用固定化细胞转化期间,必须满足转化的产物可以分泌到细胞外部。

  1.2.3 毛状根培养物转化

  通常状态下,毛状根具有快速生长的优势,它甚至在不借助外源生长素的条件下,也能够保持相对稳定的状态。毛状根培养技术有助于产生来源于根部的外源化合物,它也能够利用相关的生物转化过程去生产特殊的药物种类。基于毛根状的特定结构和代谢过程中的特征状况,可以逐渐开发出相适应的生物反应区域,最终促进毛状根培养物转化的实施过程。

  1.2.4 植物酶制剂转化

  在植物细胞中也会存在相关的酶以及代谢途径,如果将合适的底物植入到植物细胞中或者直接利用植物细胞中的酶进行代谢分解,按照理论来讲也会出现多样化的产物种类。不过,在具体应用中通常需要单一的产物,应当尽可能保证单一产物的转化效率。从这个角度出发,应该让整个植物酶制剂转化系统生成特定的产物种类。在现实生活中,已经有利用相关的游离酶或者固定化酶形式来获取药物合成的酶种类,例如:酚氧化酶、脂肪氧合酶、卤过氧化物酶以及葡萄糖甘酶等。

2 生物转化在药物合成中的使用

  针对现存的大多数药品,它们通常会具备相对复杂的结构,在合成药物以后,药物本身的理化性质和相关特征都与具体的分子结构类型有很大关联。如果单纯使用化学方法进行人工合成,有时难以对相关结构进行修饰改造,在此过程中,充分运用生物转化技术能够弥补化学合成方面的缺点,生物转化在药物合成中具有积极的应用价值[4]。

  2.1 合成手性药物

  合成手性药物期间通常能够采取生物转化以及化学合成,相对来讲,利用化学合成有时步骤较为繁琐,更重要的是需要消耗更大的成本,还可能存在破坏环境的状况。在生物转化法具备优势的条件下,就可以发挥出酶的特性来促进手性药物的合成。

  在借助微生物转化促进手性药物合成期间,手性药物分子通常和受体分子的结构比较类似,按照手性药物的分类,主要包括左旋和右旋两种[5]。实施微生物转化技术,能够有效促进手性药物重组,最终让药物的药效发生变化。在微生物转化系统进行时,还能够对手性药物进行拆分处理,从中获得相映的中间产物。例如,针对吡啶生物碱中的叶萩碱,它属于左旋的类型,并且具备抗肿瘤的功能,如果在利用相关的菌类将其进行转化得到最新的产物,就可能有效改善药物的药性特征,发挥出更大的药用价值。

  2.2 合成天然药物

  结合实际经验观察,如果直接采用化学合成的方式,就有可能导致资源的使用效率降低,也会存在破坏环境的风险。在倡导生物转化方式合成天然药物期间,需要从天然药物发挥活性的基础物质出发,在倡导绿色化学和低碳环保的理念下,借助生物转化的方式来实现。

  在有效利用植物培养物作为生物转化系统的重要应用时,也能够从天然药物合成方向进行探索。由于从天然植物中进行提取或者使用化学合成的做法不符合低成本、环保和高质量的理念,挖掘植物细胞培养技术在天然药物生产过程中的潜力就具有重要的意义。在实际应用过程中,主要通过三种状况进行分析,第一,如果将易于化学合成的物质作为底物,在采取植物培养物方式能够促进化学合成的化合物特性发生改变,有效保证贵重药品资源。第二,对于容易得到的天然化合物作为底物实施生物转化时,可以借助植物高产细胞系进行培养,在具备条件的情况下能够有效加强衍生物的生产状况。第三,在实际操作应用过程中,可以让生物转化与组合化学法互相结合起来。在通过生物转化过程中酶的催化反应以后,能够帮助形成结构相对复杂的天然药物。

3 结语

  生物转化过程仍然在继续探索和研究,它在药物合成方面的使用具有很大的潜力。如果能够成功参与药物合成,就能够展现出原料丰富广泛、制造工艺简单、有效保护环境等特点,这符合现代制药理念的过程。生物转化在药物合成期间,需要在结构修饰和创新药物方面引起重视,在倡导正确看待生物转化及其在药物合成中的应用时,需要建立起科学规范的相关准则。结合实际经验分析和探索,让生物转化在药物合成中得到更为广泛的应用。

参考文献

  [1] 刘磊.生物转化及其在药物合成上的应用[J].中国化工贸易,2019, 11(017):134.

  [2] 李淑娟.浅谈微生物转化在制药中的应用[J].现代盐化工,2018, 045(005):41-42.

  [3] 于宗霞,王惠国,卢轩,等.天然药物的生物合成与转化教学初探[J].化工设计通讯,2019, 45(01):167.

  [4] 阳飞.甾类化合物微生物转化与分解代谢机制研究进展[J].微生物学通报,2019, 46(10):2743-2762.

  [5] 杨萍,刘敏节,张昊,等.硝基芳烃与醇还原胺化:催化剂和催化机制[J].化学进展,2020, 32(01):82-93.

作者:徐斌 单位:弈柯莱台州药业有限公司

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